мета-анализ исследований нейротропной терапии

Опубликовано: 07 Август 2015   •   Категория: Наука   •   Просмотров: 2435

Питание современного человека вполне достаточно, что бы не допустить какого-либо витаминодефицита. С появлением синтетических витаминов человек может получить в одной дозе препарата такое количество витаминов, которое поступает с пищей в течение года. В таких фармакологических дозах витамины должны рассматриваться уже как лекарственные препараты - их механизм действия часто отличается от физиологического воздействия «природных» витаминов, например, витамины группы В обретают аналгетические способности, поэтому с 1950 г. во многих странах их стали рассматривать как анальгетики. Считается, что витамины В1, В6 и В12 являются нейротропными и существенным образом влияют на процессы в нервной системе: на обмен веществ, метаболизм медиаторов, передачу возбуждения. Есть две группы нарушений, при которых витаминотерапия безоговорочно показана. Первая — витаминодефицитные состояния (болезнь бери-бери, подагра, алкоголизм, синдром мальабсорбции, муковисцидоз и др.). Вторая — генетические дефекты метаболизма витаминов. При этом обе эти группы витаминодефицитных состояний служат основанием лишь для очень небольшой части всех назначений витаминных препаратов. В медицинской практике витамины группы В чаще всего назначаются как адъюванты при состояниях, не сопровождающихся дефицитом витаминов: болевые синдромы, психозы, астения, тоннельные синдромы, полиневропатии. Очень часто при этом достигаются хорошие результаты лечения. При этом остается неясным, в каких случаях положительный эффект связан с действием витаминов, а в каких может быть случайным или обусловленным плацебо.

В настоящее время опубликовано более 100 исследований, показавших клиническое улучшение при применении витаминов группы В у пациентов с болевыми синдромами. При этом остаются не до конца изученными ряд вопросов:

1. обладают ли витамины группы В анальгетическими свойствами?

2. каков механизм действия?

3. насколько комбинация витаминов В1, В6 и В12 эффективнее монотерапии каждым из этих витаминов?

4. Все ли комбинации витаминов группы В обладают равной эффективностью и безопасностью? 

По данным ряда клинических исследований, длительность лечения боли в спине может быть уменьшена за счет применения комбинации витаминов В1, В6, В12 и диклофенака, по сравнению с монотерапией диклофенаком. Кроме того, при проведении вышеуказанной комбинированной терапии может быть достигнут более выраженный анальгезирующий эффект. Для проверки этой гипотезы в 1990 году G. Bruggemann с соавторами  было проведено сравнение клинической эффективности диклофенака (25 мг) и комбинированного препарата, в состав которого были включены диклофенак (25 мг), витамин В1 (50 мг), В6 (50 мг) и В12 (0,25 мг) в многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование (Double–blind study of diclofenac + vitamin B1, B6, B12 versus diclofenac in patients with acute pain of the lumbar vertebrae. A multicenter study. Klin Wochenschr. 1990 Jan 19;68(2):116–20) было включено 418 пациентов. Все больные получали по 2 капсулы 3 раза в сутки не более двух недель. В случае полного прекращения боли терапия заканчивалась через 1 неделю. Данные, полученные при анализе 376 пациентов, были расценены как подходящие для статистической обработки. 53 из 184 пациентов, получавших комбинированную терапию, и 48 из 192 пациентов, леченных только диклофенаком, могли прекратить прием препарата в связи с существенным уменьшением болей после одной недели лечения. Различия, полученные в пользу комбинации диклофенака и витаминов группы В, были статистически значимыми у пациентов с тяжелыми болями на момент начала лечения. Различия по нежелательным явлениям в сравниваемых терапевтических группах были несущественными. В результате данного клинического исследования получены доказательства большей эффективности комбинированной терапии диклофенаком + витаминами группы В, чем при использовании монотерапии диклофенаком для лечения неспецифической боли в спине.

В другом рандомизированном исследовании (Vetter G, Bruggemann G, Lettko M et al.. Shortening diclofenac therapy by B vitamins. Results of a randomized double–blind study, diclofenac 50 mg versus diclofenac 50 mg plus B vitamins, in painful spinal diseases with degenerative changes] : Z Rheumatol. 1988 Sep–Oct;47(5):351–62.) комбинированного применения диклофенака (50 мг) и комплекса витаминов группы В (В1 – 50 мг, В6 – 50 мг, В12 – 0,25 мг) на протяжении двух недель было показано, что 29 пациентов досрочно прекратили лечение в связи с полной регрессией боли. Из них 65% пациентов получали комбинированную терапию, а 35% только диклофенак. Отмечено также, что в комбинированной группе уже через три дня лечения уменьшилась острота боли по субъективному отчету больных. Эти данные подтверждены в 2009 году в исследовании DOLOR,  проведенном на 372 пациентах с болью в спине. Таким образом, доказана роль комбинаций витаминов В1, В6 и В12 в усилении обезболивающего эффекта диклофенака. Комбинированная терапия витаминами  группы В и НПВС оказалась эффективнее, чем монотерапия с точки зрения динамики регресса боли. Показано более быстрое и выраженное снижение боли в первые дни терапии, что очень важно особенно при интенсивных болях. Вполне вероятно, что комбинированная терапия может сократить сроки лечения, а также позволит обсуждать применение более низких доз НПВС при их сочетании с витаминами группы В. Комбинация В1, В6 и В12 с диклофенаком может быть рекомендована при очень высокой интенсивности боли в спине для быстрого ее купирования уже в первые дни лечения. 

 Механизм коррекции фармакологического действия аналгетиков витамином В1 давно известен (Пентюк А.А. Модификация фармакокинетики ортофена и его анальгетической активности индукторами и ингибиторами активности ферментов метаболизма ксенобиотиков и тиаминдифосфатом // Фармакология и токсикология 1989. Т. 52. № 4. C. 61–4.). Тиаминдифосфат обладает ингибирующим действием на ряд ферментов печени, в том числе на гидроксилазу и диметилазу, принимающих участие в биотрансформации НПВС (в частности диклофенака), гидроксилирующихся в фенольные метаболиты, которые далее конъюгируются с сульфатом и глюкуроновой кислотой и выводятся из организма. Замедление бионтрансформации диклофенака тиаминдифосфатом вероятно имеет значение в усилении его фармакологического действия в комбинации с витаминами группы В.

Мета-анализ исследований мильгаммы и мильгамма-композитум

 Проанализированы 4 оригинальные исследования включавшие 263 пациента, из них 3 исследования (203 пациента) проводились у больных с поражением периферической нервной системы различной этиологии (20 – диабетической, 38 – дискогенной и 145 – дегенеративно-сосудистой).

Вышеуказанные исследования объединяет хронический характер поражения периферических нервов, проявлявшийся при диабетической полиневропатии и дискогенной радикулопатии болевым синдромом и снижением функции нервов, а при нейросенсорной тугоухости - изолированным снижением функции нерва. Во всех 3 исследованиях показана эффективность препаратов мильгаммы: однако процент терапевтического успеха при болевых формах поражения периферических нервов был выше, чем при неболевых (диабетической невропатии 85%, радикулопатии – 66%, а при нейросенсорной тугоухости – 35%). В 2 исследованиях, где имелись группы сравнения, рейтинг терапевтического успеха мильгаммы был в 2 раза выше по сравнению с контрольными группами, где эффективность стандартной терапии не превышала 34% при радикулопатии и 16% при нейросенсорной тугоухости. Таким образом, наибольшая эффективность терапии мильгаммой наблюдалась при диабетической полиневропатии (85%) и хронической радикулопатии (66% против 34% в контрольной группе), наименьшая, но все же статистически достоверная – при нейросенсорной тугоухости (35% против 16% в контрольной группе).

Одно исследование, включавшее 60 пациентов с острой болью в спине исключено из мета-анализа и анализировалось отдельно ввиду отсутствия у исследуемой группы больных поражения периферической нервной системы. В исследовании А.Б.Данилова, опубликованного в 2010 году в журнале РМЖ показано преимущество комбинированной терапии острой боли в спине диклофенаком и мильгаммой в\м перед монотерапией этими группами препаратов. Важным результатом данного исследования является выявление у в\м инъекций мильгаммы обезболивающих свойств, сопоставимых с НПВС (диклофенаком) при острой боли в спине, что делает мильгамму препаратом выбора у пациентов с острой болью в спине и поражением ЖКТ (около 20% всех пациентов с болью в спине) за счет отсутствия у мильгаммы ульцерогенных свойств. Однако, для включения Мильгаммы в рекомендации по лечению острой боли в спине необходимо подтверждение результатов данного исследования в ходе двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований.

Заключение: анализ вышеизложенных исследований эффективности препаратов Мильгамма и Мильгамма-композитум позволяет говорить о целесообразности их использования при заболеваниях, сопровождающихся поражением периферических нервов (полиневропатиях, радикулопатиях). Доказательная база эффективности витаминотерапии при острой и хронической боли в спине без радикулопатии в настоящее время недостаточна для включения в рекомендации по лечению этой патологии.

В мета-анализ включены следующие исследования:

1. Мильгамма в терапии диабетической нейропатии Р.А.МАНУШАРОВА, д.м.н., профессор, Д.И.ЧЕРКЕЗОВ

Кафедра эндокринологии и диабетологии с курсом эндокринной хирургии ГОУ ДПО РМА ПО Минсоцздрава, Москва, Россия

Опубликовано в: журнал "Медицинский совет" №1-2 (2010)

http://www.remedium.ru/drugs/detail.php?ID=38379&SHOWALL_1=1

2. Исследование эффективности препарата Мильгамма, диклофенака и их комбинации в лечении острых болей в нижней части спины А.Б. Данилов

Кафедра нервных болезней факультета последипломного профессионального обучения Первого московского государственного медицинского университета имени И.М. Сеченова (РФ)

Опубликовано в: журнал РМЖ «Специальный выпуск. Болевой синдром», 2010

http://www.rmj.ru/articles_6937.htm

3. Открытое контролируемое исследование эффективности комплекса витаминов группы В (мильгамма) у пациентов с дискогенной пояснично-крестцовой радикулопатией с умеренной или выраженной болью и длительностью обострения не менее 1 мес. Д.м.н., проф. О.С. Левин, И.А. Мосейкин

Российская медицинская академия последипломного образования, Москва

Опубликовано в: «ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ», 2009, № 10, с. 30-35

http://medi.ru/doc/170521.htm

4. Исследование применения препаратов Мильгамма и Мильгамма композитум в составе комплексной терапии у 145 пациентов основной группы, страдающих прогрессирующей хронической нейросенсорной тугоухостью. Д.м.н., проф. В.И. Попадюк, И.В. Кастыро

ФГБОУВПО «Российский университет дружбы народов», кафедра оториноларингологи и клинические базы кафедры оториноларингологии РУДН в период с 2009 по 2011 г.

Опубликовано в: журнал «Эффективная фармакотерапия. Пульмонология и оториноларингология», 1/2012, стр. 18-22

http://medi.ru/doc/170603.htm

Мета-анализ исследований Бенфолипена и Комбилипена

В открытом доступе содержатся сведения о трех оригинальных клинических исследованиях комбинированных препаратов витаминов В1, В6 и В12, выпускаемых кампанией Фармстандарт при боли в спине.

В 2009 г в журнале ВРАЧ №3 А.А.Маховой, Е.В.Ших, В.Г.Кукес опубликовано открытое сравнительное рандомизированное клиническое исследование препаратов Бенфолипен® и Мильгамма® у больных с острой (до 7 дней) неспецифической болью в шее и нижней части спины (дорсопатией) без корешкового синдрома. 40 больных были разделены на 2 параллельные подгруппы, сопоставимые по возрасту, полу и тяжести заболевания, получавшие базовую терапию НПВС (диклофенаком 50мг 3 раза в сутки) и таблетированные витамины группы В: Бенфолипен® (бенфотиамин 100мг, пиридоксин 100мг, цианкобаламин 2мкг) или Мильгамму-композитум (бенфотиамин 100мг, пиридоксин 100мг) в течение 30 дней. Проводилась оценка динамики состояния пациентов субъективными шкалами оценки боли (визуально-аналоговой шкалой, опросником Мак-Гилла) на скриннинговом визите, на 10, 20 и 30 дни терапии, а также мониторинг уровня витаминов В1 и В6 в плазме крови на скриннинговом визите и на 30 день терапии. Достоверных различий между двумя подгруппами ни по динамике снижения болевого синдрома, ни по увеличению содержания в плазме крови пиридоксина и тиамина выявлено не было, что дало авторам основание сделать заключение о сравнимой терапевтической эффективности препаратов Бенфолипен® и Мильгамма®.

Однако, в обсуждении результатов данного исследования не были учтены следующие факты:

1. Сравнивались по сути разные препараты – Бенфолипен® содержит цианкобаламин, а Мильгамма-композитум® нет. В то же время, цианкобаламин обладает дополнительной аналгетической активностью, но при этом способен вызывать аллергические реакции при длительном применении.

2. Группа больных для столь длительной терапии выбрана не корректно: острые неспецифические боли в спине имеют тенденцию к самостоятельному регрессу в течение недели и не требуют длительной (30 дней) терапии.

В 2009г в журнале Врач (№8) А.Подлипалиным опубликованы результаты открытого сравнительного исследования эффективности комплекса витаминов группы В (Комбилипен®) у 50 пациентов с хронической болью в поясничном отделе позвоночника без корешкового синдрома. Больные были рандомизационно разделены на 2 параллельные подгруппы, сопоставимые по возрасту, полу и тяжести заболевания, получавшие базовую терапию НПВС, миорелаксантами и ЛФК. Вторая подгруппа помимо базовой терапии получала Комбилипен® 2мл внутримышечно в течение 10 дней. Различий по динамике интенсивности болевого синдрома и восстановления подвижности в позвоночнике в подгруппах выявлено не было. Незначительные различия длительности пребывания на больничном листе в подгруппах не могут служить критерием эффективности проводимой терапии, так, как связаны преимущественно с административными положениями. Кроме того, вызывают сомнения методологические характеристики данного исследования: при рандомизации признаки корешкового поражения (парезы мышц, атрофии, выпадения рефлексов) у больных не были выявлены, при этом на фоне лечения отмечалась положительная динамика в виде «уменьшения выраженности корешкового синдрома», что противоречит логике вертеброневрологического обследования.

 В 2010г в журнале Фарматека (№7) Т.Т.Батышевой, О.В. Отеческой, А.А. Хозовой, П.А. Ганжулой, К.А. Зайцевым, П.Р. Камчатновым, А.Н. Бойко было опубликовано наблюдательное открытое сравнительное исследование, посвященное изучению эффективности и переносимости комбинированного применения мелоксикама (Артрозан® таблетки 15 мг) и комплекса витаминов группы В (Комбилипен®) внутримышечно 2мл) у 44 пациентов с острой болью в поясничном отделе позвоночника вне зависимости от наличия или отсутствия корешкового синдрома длительностью не более 4 недель. Пациенты получали комбинированную терапию в течение 10 дней, что сопровождалось достоверным снижением болевого синдрома по субъективным шкалам, однако, из исследования не понятно, что вызвало снижение боли – применение НПВС (мелоксикама), комбинация мелоксикама с комбилипеном или естественное течение заболевания, имеющего доброкачественный характер. Группы сравнения дизайном исследования не были предусмотрены, поэтому отдельно оценить эффективность препарата Комбилипен® в данном исследовании не представляется возможным.

 Заключение: анализ вышеизложенных исследований эффективности и безопасности препарата Комбилипен® не позволяет оценить его эффективность в лечении острой и хронической боли в спине, а исследование препарата Бенфолипен® не позволяет сделать вывод о его полной биоэквивалентности препарату Мильгамма-Композитум®.